Csernyivciben született az Ukrán SZSZK területén. 1991-ben családja az Egyesült Államokba emigrált, és Los Angelesben telepedett le.

Kunis részt vett az iskolai színjátszókörben. A '90-es évek közepétől reklámokban, valamint kisebb televíziós és filmszerepekben jelent meg. A Kifutó a semmibe című, Angelina Jolie főszereplésével készült életrajzi filmben Jolie karakterének fiatalabb alakját játszotta.

1998-ban Kunis főszerepet kapott a Azok a 70-es évek - show című televíziós sorozatban. A meghallgatás idején 14 éves volt. Mivel a producerek 18 évnél húzták meg az alsó korhatárt, azt állította, hogy 18 éves lesz a születésnapján (nem mondva, hogy konkrétan melyiken). A sorozat sikert aratott, Kunis híressé vált Jackie Burkhart szerepével. Az Azok a 70-es évek - show 2006-ban ért véget.

2000-től Kunis adja Meg Griffin hangját a Family Guy című rajzfilmsorozatban.

Eközben filmekben is megjelent, ezek közül a legjelentősebbek a Kihevered haver!, Kirsten Dunst főszereplésével, az Amerikai pszichó 2. és a Kusza kapcsolatok.

Karrierje 2008-ban új lendületet vett. A Lepattintva című komédiában Rachel Jansen szerepét játszotta. A film pozitív kritikákat kapott és több mint 105 millió dollár bevételt hozott. Ugyanebben az évben a Max Paynecímű videojáték filmadaptációjában megkapta Mona Sax szerepét.

2009-ben a Kivonat című vígjátékban jelent meg Jason Bateman és Ben Affleck mellett. Szerepet kapott továbbá a Éli könyve című, 2010-es filmben, Denzel Washingtonnal együtt. Darren Aronofsky Fekete hattyúcímű filmjében egy balerinát játszott Natalie Portman mellett. Szerepéért Golden Globe-díjra jelölték a legjobb női mellékszereplő kategóriájában.

2002 és 2010 között együtt élt Macaulay Culkin színésszel.